REVISIÓN SOBRE LA PROFILAXIS FARMACOLÓGICA
EN LA PANCREATITIS AGUDA. (*).
Revisar la literatura especializada y más
reciente o novedosa sobre el tema, a fin de describir los últimos hallazgos en
cuanto a profilaxis farmacológica de la pancreatitis se refiere, aportando
datos rigurosos sobre los resultados de dos meta-análisis y de 5 ensayos
clínicos randomizados.
Con
frecuencia, se prescriben antibióticos para prevenir la infección del tejido
muerto (necrosis pancreática) en pancreatitis aguda, porque esta complicación
presenta un alto riesgo de muerte. La pancreatitis aguda es una enfermedad
potencialmente mortal frecuente que no cuenta con un tratamiento conocido. La
inflamación grave se presenta en el páncreas, produciendo dolor abdominal y
shock. En los casos de ataques graves, los pacientes pueden contraer necrosis
pancreática (gangrena), que se puede infectar por gérmenes provenientes del
intestino cercano. Esta afección suele requerir una intervención quirúrgica
importante y aumenta el riesgo de muerte a más del 40%. Se puede identificar la
necrosis pancreática por un examen de tomografía computarizada (TAC). Los
estudios en animales de laboratorio indicaron que el tratamiento antibiótico
durante varias semanas puede ayudar a prevenir la infección de la necrosis, y que
podría reducir el riesgo de muerte. Dicho tratamiento preventivo se denomina
profilaxis. Se realizaron ensayos controlados aleatorios (ECA) pero no son
concluyentes.
MÉTODO SEGUIDO:
Se extrajeron de
la base de datos de revisiones sistemáticas de la Colaboración Cochrane
(Biblioteca Cochrane Plus), dos meta-análisis referentes a la temática; asimismo
de MEDLINE se obtuvieron 5 ensayos clínicos aleatorizados. Tanto en las
revisiones, como en estos últimos (alguno de ellos multicéntrico), se hacía
alusión a la utilización de distintos fármacos. Los N tanto en unos como en
otros fueron significativamente amplios. En cuanto a los ensayos clínicos, se
utilizó como requisito en la base de datos el que fueran con texto libre. Los demás límites fueron:
sujetos humanos mayores de 19 años y que el estudio incluyese tipo
de control (aleatorizado); la causa
de la pancreatitis no fue relevante a estos efectos, ya que como decimos,
estaba randomizada.
RESUMEN DE LOS PRINCIPALES
RESULTADOS DE REVISIÓN:
En unos
estudios se demostró la utilidad o eficacia de los fármacos utilizados, (como
en el caso del gabexato, la somatostatina, la terapia anti-fúngica y los
betalactámicos), que redujeron el riesgo de pancreatitis post-CPRE[1] y
el aumento de la amilasa u otras enzimas pancreáticas; mientras que en otros,
no. Como ocurrió en el ensayo sobre la molécula extranjera lexipafant, en las quinolonas, los imidazoles y, el caso del
meta-análisis sobre las hierbas medicinales chinas; en los que no se pudo
hablar de eficacia demostrada, tanto en lo relativo a la infección/inflamación
como en el control de la hiperamilasemia.
Pasamos pues a mostrar la
evidencia que nos sugirió los estudios reseñados.
META-ANÁLISIS SOBRE LAS HIERBAS MEDICINALES CHINAS:
Determinadas
hierbas chinas se han venido utilizando desde tiempos inmemoriables para tratar
la pancreatitis aguda infecciosa; es por ello que para determinar la eficacia
de estos principios activos contenidos en las plantas mencionadas se realizó
una revisión sistemática compuesta por 11 ensayos clínicos y un total de 658
pacientes. Evaluando los ensayos como de escasa calidad metodológica.
Resultados principales
Las condiciones a comparar fueron:
hierbas medicinales chinas, o hierbas medicinales chinas más un tratamiento
sistemático, con un tratamiento sistemático. Todos los pacientes estaban hospitalizados.
Ninguno de los artículos describe el
método de asignación al azar. La gran heterogeneidad de la intervención impidió
un análisis de subgrupos significativo. En China, aproximadamente sólo el 50%
de los ensayos clínicos sobre hierbas medicinales informan los efectos adversos.
Al parecer se obtuvieron beneficios de las hierbas medicinales chinas con
respecto al control de las tasas de mortalidad, la duración de la estancia
hospitalaria y la intervención quirúrgica pero los ensayos fueron de baja
calidad. Por lo tanto, los beneficios
no alcanzaron una significación
estadística aceptable.
Conclusiones de los autores
Los autores concluyen con sus
propias palabras lo siguiente en cuanto a esta revisión sistemática: “Algunas hierbas medicinales chinas pueden
ser útiles en la pancreatitis aguda. Sin embargo, la evidencia es demasiado
débil para recomendar cualquier hierba en particular. Se necesitan ensayos
rigurosamente diseñados, con asignación al azar, a doble ciego, controlados con
placebo”.
Implicaciones para la práctica
“En base a esta revisión sistemática,
parecería que algunas hierbas medicinales chinas pueden tener efectos positivos
sobre la mortalidad en la pancreatitis aguda. Sin embargo, debido a la baja
calidad metodológica de los ECA y al riesgo de sesgo de publicación, no existen
pruebas contundentes para el tratamiento de la pancreatitis aguda con hierbas medicinales
chinas”.
Implicaciones para la investigación
“Se debe mejorar la calidad metodológica de
los ensayos clínicos del tratamiento con hierbas medicinales chinas para la
pancreatitis aguda. Debe prestarse atención a los siguientes aspectos: (i) informe
detallado de la generación de la secuencia de asignación y del ocultamiento de
la asignación; (ii) la aplicación de cegamiento y de control con placebo; (iii)
descripciones claras de retiros/abandonos durante el ensayo. Se necesitan ECA
rigurosamente diseñados, multicéntricos, a gran escala para evaluar las hierbas
medicinales chinas con el placebo, además de un mejor seguimiento de los
pacientes y un aumento de los informes sobre los eventos adversos y la calidad
de vida. Las hierbas se deben someter a prueba de la misma manera que cualquier
otro fármaco”.
En
definitiva, al no tener evidencia acerca de la ceguedad, ausencia de
información sobre como se generó la secuencia de asignación, no identificar
ningún ensayo multi-céntrico, el hecho de no calcular el tamaño de la muestra y
que sólo dos estudios de los 11, explicaran por ejemplo, los criterios de
exclusión; hace bastante difícil el que se puedan extraer conclusiones sólidas
sobre el uso terapéutico de estos productos chinos. Aunque ello no es óbice
para que en determinadas épocas se vinieran utilizando de manera más o menos
efectiva, bien por no existir o desconocer otras opciones o, por aceptar el
mero hecho de la Medicina tradicional China.
META-ANÁLISIS SOBRE PROFILAXIS
ANTIBIÓTICA:
Objetivos:
Los
objetivos de este meta-análisis consistieron en determinar la eficacia y la
seguridad del tratamiento antibiótico profiláctico para la pancreatitis aguda
complicada con necrosis pancreática. Se sugiere que este tratamiento puede
prevenir la infección, pero podría promover la resistencia y la infección
fúngica.
Criterios de selección y
comparaciones:
Se
realizaron búsquedas de ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon
antibióticos versus placebo en casos de pancreatitis aguda con necrosis
comprobada por TAC mediante una estrategia de búsqueda detallada sin limitación
lingüística. La búsqueda inicial se realizó en noviembre 2001. Última
actualización: Diciembre 2005. Se compararon en cinco estudios evaluables con
un N total de 294 pacientes, (no muy amplio) las condiciones de betalactámicos
frente a placebo, o quinolonas más imidazol frente a placebo asimismo. Las variables de evaluación principales
fueron: tasas de infección pancreática y mortalidad. Las variables secundarias incluyeron: tasas de cirugía y de
infección no-pancreática, efectos adversos y análisis de subgrupos.
Primeros resultados de los autores
Aparentemente, se asoció la
profilaxis con una mortalidad significativamente reducida pero no con necrosis
pancreática infectada. Los betalactámicos se asociaron con una reducción
significativa de mortalidad y necrosis pancreática infectada, pero los
tratamientos con quinolona más imidazol no presentaron esa relación. Hubo
variaciones en la calidad metodológica, las pautas de tratamiento así como una
falta de datos sobre los efectos adversos. Es necesario contar con más estudios
mejor diseñados para apoyar la profilaxis antibiótica y, de comprobar que
dichos tratamientos son beneficiosos, comparar los betalactámicos con las quinolonas
directamente.
Conclusiones en palabras de los autores.
Implicaciones para la
práctica
“Se puede interpretar que este meta-análisis
aporta algunas pruebas a favor de la profilaxis antibacteriana en pacientes con
necrosis pancreática comprobada por TAC. En realidad, la profilaxis antibiótica
por vía intravenosa se asoció con una disminución significativa de la
mortalidad en pacientes con necrosis pancreática, que sigue siendo el valor
final de referencia (gold standard) para cualquier tratamiento de pancreatitis
aguda. Sin embargo, no se observó una reducción significativa de las tasas de
necrosis pancreática infectada y se evaluó una variedad confusa de agentes
antibacterianos y de tratamientos. Además, a partir del nuevo sub-análisis en
esta revisión actualizada parecería que existe una preferencia por los agentes
beta-lactámicos por sobre la combinación de quinolona más imidazol. Sin
embargo, actualmente los tamaños del subgrupo son probablemente demasiado
pequeños para extraer conclusiones sólidas. Aparentemente, no hubo un riesgo
significativo de efectos adversos asociado con la profilaxis antibiótica,
aunque, excepto por uno de los estudios, en el resto no se dispone de datos
sobre la resistencia a los agentes antibacterianos usualmente disponibles (Isenmann 2004)). La incidencia baja
indicada de la infección micótica requiere investigación adicional. Además, se
necesita mayor evaluación para determinar si la detección de la infección
micótica representa un grave riesgo para los pacientes.
Si se inicia la profilaxis, los datos
experimentales indican que se debe comenzar cuanto antes y continuar durante
una a dos semanas. De todos modos, el análisis actual no ayuda a confirmar si
existe un punto en el que es demasiado tarde o fútil comenzar, así como tampoco
establece una duración adecuada del tratamiento. Las guías actuales en el Reino
Unido (Johnson 2005) sugieren una duración de 7 a
14 días si se utilizan antibióticos profilácticos. Los costes locales de la
prescripción también se deben considerar. Sin embargo, existen reservas en lo
que se refiere a los tratamientos antibióticos evaluados, la ausencia de
información con respecto a la combinación de casos y la premorbilidad,
inquietudes sobre la calidad deficiente general y la ausencia de un diseño
doble ciego controlado con placebo en todos los estudios, excepto en uno. Por
lo tanto, sólo se puede realizar una recomendación sólida después de que se
hayan completado más estudios mejor diseñados”.
Como consecuencia de los ensayos ya realizados, y por
la necesidad de estratificar a los pacientes en los ensayos clínicos por motivos
éticos y económicos, es probable que los ensayos adicionales se limiten a los
pacientes con necrosis comprobada. Sin embargo, muchos hospitales en el mundo
no tienen acceso a una TAC. Un grupo de alto riesgo de necrosis pancreática se
puede predecir mediante los sistemas como el Ranson, Imrie (Glasgow) y los
sistemas APACHE-II, según se describe en las actas de dos importantes simposios
de expertos internacionales (Bradley 1993, Dervenis 1999)). Sin duda, el presente
análisis no puede apoyar la profilaxis habitual de forma generalizada”.
Implicaciones para la
investigación
“Indudablemente, se requieren más ECA
doble ciego para confirmar los beneficios de la profilaxis antibiótica, así
como para proporcionar datos más adecuados sobre los efectos adversos como la
inducción de las cepas resistentes y la sepsis micótica y sobre el efecto de
diferentes regímenes antibacterianos. También existe la necesidad de tratar los
efectos de una duración variada del tratamiento, la causa de los ataques y la
separación más exacta de la necrosis pancreática infectada a partir de las
colecciones líquidas peripancreáticas infectadas (Beger 1986, Fedorak 1992)). Se espera con gran interés
contar con los resultados completos del estudio internacional de meropenem y se
desencadenará una actualización adicional de esta revisión”.
ENSAYOS CLÍNICOS:
LEXIPAFANT:
Se
puso a prueba en este ensayo clínico realizado en el Reino Unido, la hipótesis
de que el lexipafant (un potente antagonista del PAF), podría frenar
presumiblemente el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y
reducir así el fallo multiorgánico en la pancreatitis aguda severa.
Administrando dosis de 100 mg./24
horas intravenosas durante 7 días, frente a placebo, se pudo comprobar los
resultados en 290 pacientes con una puntuación en la escala APACHE II superior
a 6. En conjunto o globalmente, el 58% de los pacientes del grupo placebo y el
57% en el del fármaco desarrollaron fallo de uno o más órganos. Aunque la
interpretación que hacen los autores, es que la alta incidencia de fallo orgánico dentro de las primeras 72 hs. del
establecimiento de los síntomas socava la
hipótesis primaria y los cálculos de potencia para futuros estudios
deberían tenerlo en cuenta. No obstante, se concluye que no hay diferencias
estadísticamente significativas entre el empleo del lexipafant y el
no-tratamiento. Desconociéndose si esta ausencia se da por la condición
anteriormente descrita.
SOMATOSTATINA:
En
este ensayo que se realizó en el Hospital Queen Mary de la Universidad de Hong
Kong se limitaron los investigadores al estudio de pacientes sometidos a
procedimientos terapéuticos como la CPRE, la mayoría de ellos para tratar
enfermedades biliares e informan de que los resultados no pueden ser
generalizados a otras situaciones que predispongan a pancreatitis post-CPRE.
49 pacientes fueron aleatorizados
a control, (amoxicilina más clavulanato) o a bolo de somatostatina post-colangiopancreatografía
21 y 28 respectivamente. Los procedimientos a los que se sometió a a los
pacientes, fueron, esfinterectomía, colocación de stents[2],
papilotomías, extracción de cálculos y dilatación del esfínter de oddi mediante
balón. Los sujetos que no cumplieron estos requisitos fueron excluidos del
ensayo. En conclusión, este estudio demuestra que una dosis única en bolo
intravenoso de somatostatina inmediatamente después de la prueba diagnóstica,
puede disminuir la incidencia de pancreatitis tras la esfinterectomía y otros
procedimientos con CPRE. Haciéndose hincapié en que el uso de este fármaco, a
pesar de sus beneficios no es económico.
GABEXATO:
Otro
ensayo clínico que llamó nuestra atención es el realizado con la molécula
gabexato, utilizó un N relativamente grande (193), y cuyo objetivo fue el de
determinar la eficacia profiláctica de la misma, en la pancreatitis post-ERCP,
así como del dolor abdominal y la hiperamilasemia. Tras la randomización, el
grupo de gabexato recibió una infusión intravenosa de 300 mg., en solución Ringer; comenzando 30
minutos antes de la maniobra endoscópica y continuando hasta 4 horas después.
El grupo control recibió la solución Ringer sin principio activo alguno y en
las mismas condiciones que el grupo experimental, (antes-después).
Como
resultados, se observó que la dosis relativamente baja a juicio de los autores
de gabexato en una infusión de 4-5- horas reduce de manera significativa la
incidencia de pancreatitis tras la ERCP. El dolor pancreático o abdominal
también se vio reducido, pero no así los
niveles de amilasa que no arrojaron diferencias estadísticamente
significativas con el grupo control.
En
la discusión, los investigadores aparte de obviar los informes de pancreatitis
post-PCRE, con esfinterotomía, por ejemplo, mencionan que se han hecho varios
intentos para evitar complicaciones tales como: prevención farmacológica,
colocación de stents, selección de pacientes (excluyendo los de alto riesgo),
etc.
Concluyen diciendo que el agente
profiláctico ideal debería poseer las siguientes características: a) ser eficaz
en la mayoría de los pacientes; b) ser barato (ya que el precio es similar al
de la somatostatina) y c) que se pueda administrar el día del procedimiento y,
preferentemente, entre 30-60 minutos antes del mismo no requiriendo una
administración prolongada tras el mismo y d) que no aumente la presión del
esfínter de Oddi.
TERAPIA ANTIFÚNGICA:
Este
estudio se realizó tras la constatación de que al administrar antibióticos como
profilaxis, la incidencia de nuevas infecciones, esta vez por hongos, aumentó
considerablemente; concretamente, en la pancreatitis aguda severa (SAP, siglas
en inglés), antes de la administración rutinaria de antibióticos, era de
alrededor del 7%; después de esto ha aumentado en un rango que oscila desde el
12 al 41%, valores muy superiores como podemos observar.
Después de randomizar a 70
pacientes con SAP a profilaxis con fluconazol, con garlicina, o a control,
según fueron siendo asistidos desde enero de 1998 a diciembre de 2002; se
comparó la incidencia de infección fúngica, el aclarado y la mortalidad tras el
tratamiento.
Los
resultados de los investigadores (He et al., 2003), indicaron que los índices
de este tipo de infección se vieron reducidos tanto en el grupo de garlicina
como en el de fluconazol, en mayor medida que en el grupo control,
concretamente, 16% vs. 30%, p<
0.05; y 9% frente 30% p< 0.01, respectivamente.
Como dato adicional en la
discusión se sugiere que si la administración del fluconazol no fuese efectiva,
se debería utilizar amfoterina B tan pronto como fuera posible.
Las dosis de fluconazol fueron
bajas: (100-150 mg/d.) y las de garlicina fueron de 1-2 mg/kg de peso, y
también diarias. La variedad de hongo/levadura más común fue la candida albicans.
ESTUDIO PROPATRIA:
Para
finalizar con los ensayos clínicos controlados, el estudio PROPATRIA afirma que
el crecimiento y proliferación de bacterias intestinales y su posterior paso al
páncreas, suelen ser la mayoría de las responsables de este tipo de
infecciones.
El
objetivo del ensayo fue determinar si la administración de 6 tipos diferentes
de probióticos (4 lactobacilos y dos bifidobacterias)**, ya que en la mayoría
de los estudios sólo se utilizaba el lactobacillus
plantarum, influía en la disminución de las tasas de infección pancreática.
Se
decidió un máximo de 72 horas de sintomatología con dolor abdominal para el
inicio del tratamiento con los productos; que fueron administrados previamente
al establecimiento de la proliferación intra-luminal de bacterias, y de que
éstas comiencen a emigrar a través de la mucosa.
Tras
la interpretación de las tablas del artículo, los autores concluyen que el estudio PROPATRIA permitió mostrar una
reducción en las complicaciones infecciosas por el uso enteral temprano (o
profiláctico) de un preparado prebiótico multi-especies. En un tamaño muestral
de N = 200, la proporción de pacientes que vio reducida la complicación
infecciosa, osciló entre el 30%-50%; con una p<0.05.
DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
Por
medio de la serie de ensayos clínicos y revisiones expuestas podemos tener
indicios de que la profilaxis en la pancreatitis aguda mediante farmacoterapia
es una buena estrategia de actuación que está evitando mortalidad con buena
evidencia, pero que ésta es incipiente aún. Como lo muestran las revisiones
sistemáticas, que hacen alusión a la escasa calidad metodológica de los ensayos
que incluyen en sus meta-análisis, por ejemplo. En verdad parece un “handicap”
importante el hecho de no poder incluir grupos control por cuestiones éticas en
los estudios.
El
médico que trabaja en el hospital dispone ahora después de analizar estos (y
varios estudios minuciosos más, pero que escapan a este lugar), de mucha más
información sobre las moléculas que han evidenciado, no solamente más eficacia
y efectividad; sino, asimismo eficiencia, en algunos casos.
Desarrollos posteriores nos dirán
si las líneas de investigación han sido las adecuadas o deberemos conformarnos
con las moléculas existentes que aún siendo eficaces, siguen siendo caras.
(*): Deseamos expresar nuestros agradecimientos a Alberto
Palomo Arias por las correcciones efectuadas tras las distintas
traducciones del inglés.
(**): Lactobacillus
acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus salivarius, Lactococus lactis,
y Bifidubacterium bifidum,
Bifidubacterium lactis, respectivamente.
REFERENCIAS:
Besselink, G.H.; Timmerman, H.M.; Buskens, E.;
Nieuwenhuijs, V.B.; Akkermans, M.A.; Gooszen, H.G. and the members of the Dutch
Acute Pancreatitis Study Group. Probiotic prophylaxis in patients with
predicted severe acute pancreatitis (PROPATRIA): Design and rationale of a
double blind, placebo-controlled randomised multicenter trial. BMC Surg, 2004, 4: 12. (Published online 2004 September 29. doi:
10.1186/1471-2482-4-12).
Bradley,
E.L. A clinically based classification system for acute pancreatitis: Summary
of the International Symposium on Acute Pancreatitis, Atlanta, Ga, September 11
through 13, 1992. Archives on Surgery
1993, 128 (5): 586-90.
Dervenis,
C.; Johnson, C.D.; Bassi, C.; Bradley, E.L.; Imrie, C.W.; McMahon, M.J. y
Modlin, I. Diagnosis objetive assessment of severity and management of acute
pancreatitis. Santorini Consensus Conference. International Journal of Pancreatology 1999; 25 (3): 195-210.
Fedorak
I.J, Ko T.C, Djuricin B, McMahon M, Thompson K, Prinz R.A. Secondary
pancreatic infections: are they distinct clinical entities?. Surgery 1992;(112): 824-31.
He,
H.M.; Lu, X.S.; Liu, Z.S.; Qian, Q.; Sun, Q.; Chen, J.W. et al. Prevention and
therapy of fungal infection in severe acute pancratitis: A prospective clinical
study. World J Gastroenterol. 2003;
9(11): 2619-2621.
Isenmann,
R.; Rünzi, Kron, M.; Kahl, Kraus, D.; Jung, N.; et al. Prophilactic antibiotic
treatment in patients with predicted severe acute pancreatitis: a
placebo-controlled, double blind, trial. Gastroenterology,
2004; 126: 997-1004.
Johnson,
C.D. UK Working Party on Acute Pancreatitis. UK Guidelines for the management
of acute pancreatitis. Gut, 2005; 54
(suppl. III): 1- 9.
Johnson,
C.D.; Kingsnorth, A.N.; Imrie, C.W.; McMahon, M.J.; Neoptolemos, J.P.; McKay, C.
Et al. (2001). Double-Blind, randomised, placebo controlled study of a platelet
activating factor antagonist, lexipafant, in the treatment and prevention of
organ failure in predicted severe acute pancreatitis. Gut, 48: 62-69.
Poon,
R.T.; Yeung, C.; Liu, C.L.; Lam, C.M.; Yuen, W.K.; Lo, C.M.; Tang, A. y Fan,
S.T. (2003). Intravenous bolus somatostatin after diagnostic
cholangiopancreatography reduces the incidence of pancreatitis associated with
therapeutic endoscopic retrograde cholangiopancreatography procedures: a
randomised controlled trial. Gut, 52, 1768-1773.
Qiong W, Yiping W, Jinlin Y, Tao G,
Zhen G, Pengcheng Z. Hierbas medicinales chinas para la
pancreatitis aguda (Revisión
Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007
Número 1. Oxford: Update Software
Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com.
(Traducida de The Cochrane
Library, 2007 Issue 1. Chichester, UK: John Wiley & Sons,
Ltd.).
Villatoro E,
Bassi C, Larvin M Tratamiento antibiótico
para la profilaxis de la infección de la necrosis pancreática en la
pancreatitis aguda (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane
Plus, 2007 Número 1. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com.
(Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 1. Chichester, UK: John
Wiley & Sons, Ltd.).
Xiong,
G. S.; Wu, S. M.; Zhang, X. W. and Ge, Z. Z. (2006). Clinical trial of gabexate
in the prophylaxis of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography
pancreatitis. Braz J Med Biol Res, 39(1)
85-90.
FRANCISCO JAVIER LÓPEZ GONZÁLEZ
Colegiado: CV-08702
No hay comentarios:
Publicar un comentario